Инфекционный мононуклеоз (ИМ) - острая антропонозная инфекционная болезнь вирусной этиологии с аспирационным механизмом передачи. Характеризуется цикличным течением, лихорадкой, острым тонзиллитом, фарингитом, полиаденопатией, гепатоспленомегалией, появлением в крови атипичных мононуклеаров.

ИСТОРИЧЕСКАЯ СПРАВКА

Впервые ИМ был описан более 100 лет назад известным русским педиатром Н. Ф. Филатовым под названием "идиопатическое воспаление шейных желез". Термин "инфекционный мононуклеоз" ввели американские ученые T. P. Sprunt и F. A. Evans в 1920 году. Возбудитель ИМ открыт в 1964 году канадскими учеными Эпштейном и Барр, в честь которых он и был назван. Спустя 4 года у реконвалесцентов инфекционного мононуклеоза исследователи обнаружили антитела к вирусу Эпштейна-Барр (ВЭБ) в высоких титрах; тогда же возникло предположение о связи между ВЭБ и ИМ. Проведенные в последующие годы эпидемиологические наблюдения и лабораторные исследования подтвердили этиологическую роль ВЭБ при инфекционном мононуклеозе. ИМ распространен по всему земному шару. Отчетливо проступает волнообразный характер динамики заболеваемости ИМ с четко обозначившейся тенденцией к повышению ее за последнее десятилетие во многих странах и регионах.

ЭТИОЛОГИЯ

ВЭБ представляет собой В-лимфотропный вирус человека, относится к семейству Herpesviridae, подсемейству Gamma-herpesviridae, роду Limphocryptovirus. ВЭБ содержит ДНК, имеет сложную антигенную структуру.
Специфическими антигенами ВЭБ являются капсидный (VCA), ядерный (EBNA), ранний (EA) и мембранный (МА). Каждый из них продуцируется в определенной последовательности и, будучи чужеродным белком, индуцирует образование соответствующих антител. В крови больных ИМ появляются антитела к капсидному антигену: сначала класса IgM, затем IgG; позднее вырабатываются антитела к ЕА и МА.
Одна из уникальных особенностей ВЭБ - его способность вызывать не гибель клеток, в которых происходит его репродукция, а, напротив, их пролиферацию. Установлена этиологическая роль ВЭБ в развитии лимфомы Беркитта (опухоль верхней челюсти у молодых африканцев) и носоглоточной карциномы у китайцев. Обсуждается участие ВЭБ в патогенезе рецидивирующего паротита (неэпидемического), некоторых неопластических процессов при иммунодефицитах, в частности В-клеточных лимфом при ВИЧ-инфекции, лимфогранулематоза, саркоидоза.
Таким образом, ИМ - одна (но далеко не единственная) из форм вирусной инфекции Эпштейн-Барр.
Устойчивость ВЭБ во внешней среде низкая. Он быстро погибает при высыхании, высокой температуре (кипячение, автоклавирование), обработке всеми дезинфицирующими средствами.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Источником инфекции являются больные с клинически выраженными или стертыми формами ИМ, а также здоровые вирусоносители. От больных ВЭБ выделяется с начала инкубационного периода, далее во время клинических проявлений и от 4 до 24 недель в периоде реконвалесценции. Эпидемический процесс в популяции поддерживается за счет вирусовыделителей - лиц, перенесших ранее ИМ, которые в течение всей жизни сохраняют ВЭБ в форме латентной инфекции и время от времени выделяют вирус со слюной. Особенно часто вирус обнаруживают у лиц с иммунологической недостаточностью.
Основной путь передачи инфекции при ИМ воздушно-капельный. Заражение происходит при непосредственном контакте с больными или вирусоносителями, в частности, при поцелуе (поэтому ИМ называют иногда "поцелуйной" болезнью), через предметы, загрязненные слюной. Естественная восприимчивость высокая, однако при заражении в раннем детском возрасте первичная инфекция протекает в форме респираторного заболевания, в более старших возрастах - бессимптомно. К 30 годам у большинства людей в крови имеются антитела к ВЭБ, поэтому клинически выраженные формы инфекции среди контактных лиц редки. Заражению способствуют скученность, пользование общим бельем, посудой, передача предметов непосредственно изо рта в рот.
Не исключена возможность заражения ребенка в родах (интранатальный путь инфицирования). В связи с выделением ВЭБ в секрете канала шейки матки возможна передача инфекции половым путем. Латентная инфекция В-лимфоцитов периферической крови доноров создает опасность заражения при гемотрансфузиях. До конца неясен вопрос о естественной восприимчивости к ИМ, формах, механизмах иммунитета при нем. О наличии при ИМ врожденного пассивного материнского иммунитета можно судить по крайне низкой заболеваемости ИМ детей до 1 года; это связано с высокой концентрацией защитных материнских антител к ВЭБ, сохраняющейся у детей до 7 месяцев. Как правило, болеют дети, подростки, взрослые от 14 до 29 лет, что дало основание называть ИМ болезнью "колледжей", "студентов". Чаще болеют лица мужского пола.
Для ИМ характерна спорадическая заболеваемость в течение всего года с двумя умеренно выраженными сезонными подъемами заболеваемости весной и осенью. Эпидемические вспышки ИМ среди взрослых, при которых диагноз ИМ был бы подтвержден современными диагностическими методами, не описаны.

ПАТОГЕНЕЗ

Входными воротами инфекции служат ротоглотка и носоглотка. ВЭБ поражает эпителий и лимфоидную ткань этих органов, затем проникает в В-лимфоциты, участвующие в диссеминации возбудителя по организму. Следствием гиперплазии лимфоидной ткани является отечность носовых раковин и слизистой оболочки ротоглотки, увеличение миндалин, полиаденопатия, увеличение печени и селезенки. Репродукция ВЭБ происходит в основном в В-лимфоцитах периферической крови, которые при этом не только не погибают, но, напротив, активно размножаются и секретируют иммуноглобулины различных классов, в первую очередь IgM. Инфекционный мононуклеоз относят к болезням иммунной системы, имея в виду выраженность иммунологических изменений, вызываемых ВЭБ. Безудержная пролиферция инфицированных ВЭБ В-лимфоцитов контролируется Т-лимфоцитами, количество которых, как и В-лимфоцитов, значительно возрастает в остром периоде болезни, что проявляется обнаружением в периферической крови атипичных мононуклеаров - крупных округлых клеток с большим ядром и резко базофильной протоплазмой. При иммунодефицитных состояниях (ВИЧ-инфекции) не происходит ограничения В-лимфоцитарной пролиферации, и это приводит к развитию В-клеточной лимфомы головного мозга. У лиц с нормальной иммунной системой вирусный антиген на поверхности В-лимфоцитов распознается и уничтожается Т-киллерами; увеличивается активность Т-супрессоров, которые тормозят пролиферацию и дифференциацию В-лимфоцитов; образуются специфические цитотоксические клетки, распознающие инфицированные лимфоциты и уничтожающие их. В результате наступает клиническое выздоровление, но однажды проникший в организм человека ВЭБ персистирует там пожизненно в В-лимфоцитах.

ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ

Летальный исход при ИМ - исключительная редкость. Макроскопически при патологоанатомическом исследовании обнаруживают увеличение лимфатических узлов, селезенки, печени, а также воспалительные изменения в глотке. При гистологическом изучении препаратов выявляют гиперплазию лимфоретикулярной ткани во всех органах, особенно выраженную в лимфатических узлах и селезенке. В печени отмечаются перипортальная инфильтрация лимфоидными элементами, незначительные дистрофические изменения отдельных гепатоцитов. Основными причинами летального исхода являются разрыв селезенки, поражение ЦНС, гематологические осложнения.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Инкубационный период составляет от 5 до 45 дней. Варианты начального периода могут быть различными. Возможно острое начало болезни с повышения температуры тела до 38-39°С, головной боли, тошноты, ломоты в теле. У части больных начало ИМ постепенное: недомогание, слабость, заложенность носа, отечность век, пастозность верхней половины лица, субфебрильная температура. В единичных случаях болезнь начинается с одновременного появления всех основных симптомов ИМ: лихорадки, ангины, увеличения лимфатических узлов. Продолжительность начального периода составляет 4-5 дней.
К концу 1-й недели наступает период разгара. В этот период проявляются все характерные для ИМ симптомы: высокая температура тела, ангина, лимфоаденопатия, гепатоспленомегалия. В связи с поражением глоточной миндалины отмечаются выраженная заложенность носа, храпящее дыхание открытым ртом, гнусавость голоса.
Один из основных симптомов периода разгара - ангина, развитие которой на 2-й нещеле вызывает появление боли в горле, резкий подъем температуры тела (иногда выше 39°С), симптомов интоксикации (озноб, головная боль, тошнота, ломота в теле), что приводит к ухудшению самочувствия больного.
Ангины чаще всего бывают катаральные, но иногда на миндалинах появляются различные по величине и характеру наложения, рыхлые, легко снимающиеся. Длится ангина, как правило, 2 недели и больше. Задняя стенка глотки при осмотре резко гиперемирована, слегка отечна, зернистая, с гиперплазированными фолликулами, покрыта густой слизью. Экссудативный фарингит при ИМ наблюдается достаточно часто и у ряда больных является причиной дисфагии и, реже, асфиксии. Характерны для ИМ геморрагические элементы на слизистой оболочке мягкого неба и энантема.
Периферические лимфатические узлы (в первую очередь шейные) в период разгара достигают максимальных размеров, они слегка болезненны при пальпации, плотноваты на ощупь, подвижны, размер их колеблется от горошины до грецкого ореха или куриного яйца. Особенностью лимфоаденопатии при ИМ является в некоторых случаях отечность подкожной клетчатки вокруг лимфатических узлов. При значительном увеличении размеров лимфатических узлов шейной группы, появлении вокруг них отечности подкожной клетчатки может измениться конфигурация шеи - "бычья" шея. С той же частотой, что и изолированное увеличение лимфатических узлов шейной группы, встречается генерализованная лимфаденопатия, иногда в наибольшей степени увеличиваются паховые и бедренные лимфатические узлы.
Характерна симметричность поражения лимфатических узлов. Особенностью ангины и лимфаденопатии при ИМ, отражающей вторичный характер ангины при первичной вирусной инфекции, является расхождение между выраженностью изменений в ротоглотке и степенью увеличения поднижнечелюстных и шейных лимфатических узлов.
В начале 2-й недели ИМ в 50-80% случаев удается пропальпировать увеличенную в размерах селезенку, но этот симптом сохраняется недолго: на 3-й неделе размеры органа, как правило, нормализуются.
Печень увеличивается в размерах несколько позже (на 9-11-й день), причем у части больных размеры печени увеличиваются значительно. При пальпации край печени плотноэластической консистенции, слегка болезненный. Гепатомегалия - более длительно сохраняющийся признак ИМ, чем спленомегалия. В 5-10% случаев выявляются потемнение мочи, снижение аппетита, тошнота, желтушность склер и кожи.
На 7-10-й день болезни у некоторых больных появляются пятнисто-папулезные высыпания на коже, быстро исчезающие. Сыпь похожа на экзантему при краснухе, кори, скарлатине, иногда может существенно затруднять диагноз ИМ. Экзантема не имеет определенной локализации, она не грубая, не зудящая, исчезает без лечения, не оставляя после себя пигментации или шелушения.
Помимо перечисленных симптомов, в периоде разгара сохраняются и ранние клинические симптомы, но они претерпевают обратное развитие: заложенность носа, отечность век, лица при доброкачественном течении ИМ исчезают к 10-12-му дню болезни; с 10-го дня болезни уже не отмечается болезненности лимфатических узлов, не происходит дальнейшего увеличения их размеров.
Период разгара продолжается 2-3 недели, после чего наступает период реконвалесценции: нормализуется температура тела, исчезают наложения на миндалинах, признаки поражения носоглоточной миндалины, уменьшаются в размерах и становятся безболезненными при пальпации лимфатические узлы, нормализуются размеры селезенки, улучшается самочувствие больных. Длительность периода реконвалесценции различна у разных больных, в среднем составляет 3-4 недели. У части больных возможны персистирующая лимфаденопатия, субфебрилитет.
Наиболее существенные изменения при ИМ происходят в периферической крови, что нашло отражение в названии инфекции, причем в развитии гематологических изменений прослеживается та же цикличность, что и в развитии клинических признаков. Так, в начальном периоде ИМ наблюдаются умеренный лейкоцитоз, лимфо- и моноцитоз, нейтропения, а атипичные мононуклеары могут и не появляться. У большинства больных (85%) атипичные мононуклеары выявляются только в периоде разгара, со 2-3-й недели ИМ. Диагностическим критерием считают увеличение их количества более 12%, в то время как общее количество одноядерных клеток (лимфо- и моноцитов) составляет более 60%.
Важным диагностическим признаком служит обратная динамика всех изменений показателей периферической крови к 4-й неделе болезни; в периоде реконвалесценции у большинства больных нормализуется уровень лимфоаитов и моноцитов, исчезают сегментоядерная нейтропения и атипичные мононуклера, но в 40% случаев атипичные мононуклеары в периоде реконвалесценции регистрируеются в течение месяца.
Результаты биохимических исследований крови больных ИМ с гепатомегалией фактически во всех случаях указывают на развитие гепатита. Независимо от наличия или отсутствия желтухи регистрируется умеренное увеличение активности АсАТ, АлАТ и показателя тимоловой пробы. У больных с желтухой наблюдается повышение количества билирубина в сыворотке крови за счет его связанной фракции.
Общепринятой классификации ИМ не существует. Различают легкое, среднетяжелое и тяжелое течение болезни. Критериями тяжести ИМ служат степень выраженности явлений общей интоксикации (повышение температуры тела, явления астении, нарушение сна, аппетита etc.), а также степень увеличения лимфатических узлов, тяжесть поражения рото- и носоглотки, выраженность гепатолиенального синдрома и гематологических изменений (степень поражения лимфоидно-ретикулярной ткани и периферической крови).
В течении ИМ у взрослых имеются некоторые особенности: реже наблюдается острое начало болезни, чаще регистрируется лихорадка продолжительностью более 15 дней, реже отмечаются значительное увеличение размеров лимфатических узлов, гиперплазия миндалин III степени, асфиксия вследствие гипертрофии носоглоточной миндалины, значительное увеличение размеров селезенки. У взрослых чаще регистрируются нарушение билирубинового обмена, потемнение мочи, желтуха слизистых оболочек и кожи в периоде разгара ИМ, а также более длительно сохраняются эти симптомы. Изменения показателей периферической крови у взрослых в периоде разгара ИМ выражены более отчетливо, чем у детей.

ОСЛОЖНЕНИЯ

При ИМ осложнения встречаются нечасто. Самое тяжелое, но редкое - это разрыв селезенки, который, как правило, приводит к смерти без своевременного оперативного вмешательства. Среди осложнений, возможных при ИМ, описаны гемолитическая анемия, тромбоцитопения как следстве гиперспленизма, неврологические (паралич Белла, синдром Гийена-Барре, асептический менингит, энцефалит) и сердечные (блокады, аритмии, перикардиты) расстройства, пневмонии, острая печеночная и почечная недостаточность, асфиксия.
Летальный исход при ИМ, являющемся доброкачественным заболеванием, встречается крайне редко и может быть отнесен к разряду казуистических случаев (в основном у лиц с первичными иммунодефицитами).

ДИАГНОСТИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

При постановке диагноза ИМ учитывают юный (молодой) возраст больного, подострое (реже острое) начало заболевания с заложенности носа и легкого недомогания, присоединение через 4-5 дней лихорадки, болей в горле, сочетание экссудативного фарингита с острым тонзиллитом, полиаденопатией (преимущественно латеральных лимфатических узлов), гепатоспленомегалией, характерными гематологическими изменениями. Самым достоверным из этих диагностических критериев является картина крови.
Диагноз ИМ подтверждается выявлением антител к основной структуре ВЭБ и гетерофильных антител. Антитела к антигенам вирусного капсида (анти-VCA) IgM появляются уже в инкубационном периоде, обнаруживаются у всех больных, а через 2-3 месяца после выздоровления исчезают. Их обнаружение, таким образом, является доказательство текущего ИМ. Анти-VCA IgG сохраняются в течение всей жизни после перенесенного ИМ. Приблизительно у 70% больных ИМ образуются антитела к ранним антигенам ВЭБ, уровень которых достигает максимума через 3-4 недели после начала болезни. При выздоровлении они исчезают.
Как отмечалось, ВЭБ вызывает активацию В-лимфоцитов, которые продуцируют различные гетерофильные (то есть не против возбудителя болезни, а против различных других антигенов) антитела, на чем и основаны реакции Пауля-Буннелля (с эритроцитами барана), Гоффа-Бауэра (с эритроцитами лошади) etc. Реакция Пауля-Буннелля становится положительной с конца 1-й недели, а на 2-й неделе она положительная у 50-60% больных. Для подтверждения диагноза имеет значение нарастание титра антител в динамике болезни. Однако этот показатель недостаточно специфичен и в настоящее время учитывается редко. Чувствительность и специфичность теста Гоффа-Бауэра превосходит другие методы неспецифической серологической диагностики в несколько раз, к тому же эта реакция чрезвычайно проста в исполнении и может использоваться в качестве метода экспресс-диагностики.
Титры гетерофильных антител достигают максимума на 4-5-й неделе от начала заболевания, затем снижаются и сохраняются 6-12 месяцев.
Дифференциальную диагностику следует проводить с заболеваниями, протекающими со сходными клиническими признаками и гематологическими изменениями. К числу первых относится, в частности, токсическая дифтерия ротоглотки. ИМ в отличие от дифтерии начинается обычно подостро или постепенно, бурное начало болезни для него нехарактерно. При токсической дифтерии с первых часов болезни отмечаются выраженная интоксикация, высокая температура тела, сильные боли в горле, интенсивность которых нарастает к концу 1-х - началу 2-х суток. Инфекционному мононуклеозу токсикоз с первых дней не свойственен, лихорадка достигает высоких цифр к 4-6-му дню болезни (при дифтерии к этому времени температура тела нормализуется), боли в горле в первые дни не интенсивные. Экссудативного фарингита не бывает при дифтерии, но он характерен для ИМ: миндалины при ИМ увеличиваются преимущественно за счет гипертрофии, а при дифтерии - за счет отека. Выраженная отечность слизистой оболочки ротоглотки выявляется при дифтерии, но ее нет при ИМ. При ИМ увеличены лимфатические узлы шеи, они лишь слегка болезненны при пальпации, а при дифтерии отмечаются отек подкожной клетчатки, резкая болезненность поднижнечелюстных лимфатических узлов. Для ИМ в отличие от дифтерии характерно несоответствие между выраженностью изменений в ротоглотке и увеличением лимфоузлов. Наложения на миндалинах (если они есть) при ИМ рыхлые, легко снимаются, не выходят за пределы миндалин, при их снятии поверхность миндалин не кровоточит. Полиаденопатия, увеличение печени, селезенки, характерные гематологические изменения присущи только ИМ.
От обычных (стрепто- и стафилококковых) ангин ИМ отличается более постепенным началом, заложенностью носа, длительной лихорадкой, несильными болями в горле, увеличением не только поднижнечелюстных, но и других лимфатических узлов, гепатоспленомегалией, появлением в периферической крови атипичных мононуклеаров.
Ряд заболеваний сопровождается так называемым мононуклеозоподобным синдромом. В их числе ВИЧ-инфекция в стадии первичных проявлений. Поэтому всем больным ИМ или с подозрением на него необходимо проводить исследования крови (в остром периоде и затем через 3 и 6 месяцев) на наличие антител к ВИЧ.
Среди других инфекционных заболеваний, напоминающих ИМ, следует отметить некоторые формы аденовирусной и цитомегаловирусной инфекции, листериоз, токсоплазмоз, псевдотуберкулез, краснуху.
ИМ, протекающий с желтухой, дифференцируют от вирусных гепатитов (в частности, гепатита А). При ИМ наблюдается сочетание ангины, полиаденопатии с характерной гемограммой и незначительной гиперферментемией.

ЛЕЧЕНИЕ

Больные ИМ могут лечиться на дому. Госпитализация необходима в случаях выраженной интоксикации, высокой лихорадки, угрозы асфиксии, при развитии осложнений, а также для уточнения диагноза.
Специфическое лечение не разработано, применяется патогенетическая и симптоматическая терапия. Назначают десенсибилизирующие, дезинтоксикационные (при необходимости) средства, местно - полоскание раствором соды, отваром ромашки, шалфея etc. Антибиотики показаны в случае присоединения вторичной гнойной инфекции. Как и при обычных ангинах, рекомендуются препараты пенициллинового ряда, эритромицин etc. Исключение составляет ампициллин, он противопоказан при ИМ, так как в 70% случаев его назначение вызывает выраженную токсико-аллергическую реакцию (сыпь на коже, отек Квинке etc.).
При угрозе асфиксии, обусловленной выраженным экссудативным компонентом, резким увеличением небной и глоточной миндалин, отеком глотки, назначают глюкокортикоиды в дозе 0,5-1,0 мг/кг per os коротким (не более 4 дней) курсом. Их применяют также при неврологических осложнениях, гемолитической анемии и тромбоцитопенической пурпуре, при мио- и перикардите. При появлении у больных ИМ резких болей в животе необходимо исключить разрыв селезенки, а при возникновении этого осложнения показано оперативного вмешательство.
Прогноз при ИМ благоприятный. Адекватность и сбалансированность реакций всех звеньев иммунной системы у иммунокомпетентных пациентов обусловливает самолимитирующий характер течения ИМ, полное выздоровление в подавляющем большинстве случаев, которое, однако, наступает только через 3-4 месяца от начала болезни. Именно в течение такого срока рекомендуется наблюдать реконвалесцентов ИМ. При благоприятном течении продолжительность лимфаденопатии не превышает 1,5 месяцев, а лимфо- и моноцитоз, атипичные мононуклеары (менее 12%) регистрируются до 3-4 месяцев. Если увеличение лимфатических узлов и изменение в периферической крови сохраняются дольше, пациента необходимо проконсультировать у гематолога для исключения возможного недоброкачественного лимфопролиферативного заболевания (например, лимфогранулематоза). Учитывая, что вирусный гепатит Эпштейна-Барр может продолжаться до полугода, реконвалесцентам ИМ рекомендуется соблюдать диету (стол №5) и ограничивать физические нагрузки.
Специфическая профилактика не разработана. Противоэпидемические мероприятия в очаге не проводятся.