АНТИГИПОКСАНТЫ И АНТИОКСИДАНТЫ

© В. И. Маркова, М. В. Неженцев, 1994

Информация на этой странице предназначена исключительно для профессионалов здравоохранения. Не используйте ее для самодиагностики и самолечения. Обратитесь к врачу!

АНТИГИПОКСАНТЫ

Антигипоксанты (АГ) — вещества, повышающие резистентность организма или отдельных органов к кислородной недостаточности.

Различают АГ специфического и неспецифического действия. К АГ специфического действия относят вещества, которые в условиях гипоксии способны сохранить или повысить активность энергосинтезирующих процессов, электронтранспортной дыхательной системы митохондрий, активировать ферменты биологического окисления, а также вещества, являющиеся субстратами компенсаторных метаболических путей, и препараты, улучшающие транспортную функцию крови по доставке кислорода тканям. Некоторые АГ способны вызывать несколько из перечисленных эффектов.

γ-Оксимасляная кислота (ГОМК) и ее натриевая соль — оксибутират натрия — легко проникают в ЦНС и вызывают не только угнетение ее (анальгезию, подавление судорог и наркоз), но и отчетливый АГ эффект. ГОМК в нейронах превращается в янтарный полуальдегид, образующий с ним систему, участвующую в транспорте Н⁺ от НАДН к флавиновым ферментам в дыхательной цепи митохондрий, устраняя этим дефицит окисленной формы НАД, являющейся акцептором водорода на I этапе названной цепи от ее субстратов (пирувата, малата, глутамата, жирных кислот и пр.). В связи с улучшенной утилизацией пировиноградной и молочной кислот исчезает внутриклеточный ацидоз. ГОМК (подобно ГАМК) способна через янтарный полуальдегид превращаться в янтарную кислоту, увеличивая этим ее пул (известно, что в условиях гипоксии средней тяжести происходит переключение дыхательных процессов в митохондриях на II этап — утилизацию янтарной кислоты, минуя I этап, связанный с активностью НАД). Этим ГОМК поддерживает процессы окислительного фосфорилирования в митохондриях, образование АТФ, необходимого для сохранения функции нейронов в условиях гипоксии. ГОМК облегчает проникновение К⁺ в клетки, способствуя ликвидации гипокалигистии и внутриклеточного ацидоза (входящий К⁺ вытесняет из клетки Н⁺), но одновременно может развиться гипокалиемия. Для ее профилактики или устранения одновременно с ГОМК назначают калия хлорид (в дозе, составляющей 1/10 от дозы ГОМК). Выходящий из клетки Н⁺ может ликвидировать внеклеточный алкалоз.

ГОМК в качестве АГ применяют в экстренных случаях при генерализованной гипоксии разного происхождения, гипоксии мозга, например, при черепно-мозговой травме; при внутриутробной гипоксии плода у женщин с поздним токсикозом беременных; при оказании помощи новорожденным, находящимся в состоянии гипоксии.

Вводят препарат внутривенно медленно, иначе могут возникнуть судороги. Поскольку ГОМК способствует эффекту сосудосуживающих средств, его нельзя назначать вместе с ними или больным с гипертоническим кризом.

Фенибут и пантогам (производные ГАМК) по механизму действия похожи на ГОМК. Они хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта и проникают в мозг, поэтому их назначают внутрь. Используют эти препараты для поддерживающей терапии больных, перенесших острую гипоксию, для лечения больных с черепно-мозговой травмой, у пожилых больных при атеросклеротических нарушениях кровоснабжения мозга. Их тоже надо назначать вместе с препаратами калия (аспаркамом) или с пищей, содержащей повышенное количество калия (картофель, овощные или фруктовые соки, изюм, урюк и пр.).

Пирацетам (ноотропил, пирамем) — производное пирролидона — очень активный АГ. Он способствует утилизации глюкозы, активности гексозомонофосфатного шунта, являющегося поставщиком фруктозомонофосфата и фруктозодифосфата — метаболитов гликолиза, усваиваемых и в самом этом шунте, и в цикле Эмбдена-Мейергофа. В результате образуется АТФ и окисленный НАД, способный воспринимать Н⁺ от окисляемых субстратов (пирувата, малата и пр.). Возрастает пул АТФ, необходимый для поддержания активности нейронов. Этому способствует улучшение мозгового кровотока, вызываемого пирацетамом, улучшение им реологических свойств крови (так как он является дезагрегантом), и эластичности мембран эритроцитов, что облегчает их проходимость по капиллярам.

В качестве АГ пирацетам применяют при внутриутробной и перинатальной гипоксии плода и новорожденного, улучшая последующее постнатальное развитие ребенка, снижая риск нарушений в развитии мозга и гибели ребенка. Применяют его для поддерживающей терапии больных, перенесших острую гипоксию разной этиологии.

Гутимин — производное гуанилтиомочевины. Он способствует поступлению глюкозы в клетки различных органов и тканей, ее утилизации в них (повышая активность гексокиназы и малатдегидрогеназы), устраняя избыток Н⁺ в цитозоле клеток. Он активирует процесс окислительного фосфорилирования в митохондриях даже при гипоксии средней тяжести, увеличивая синтез АТФ. К тому же он тормозит гидролазы АТФ. Возросший пул этого макроэрга обеспечивает функционирование нейронов и клеток других тканей в условиях гипоксии. Кроме того, гутимин тормозит процессы липолиза, поддерживая нормальную структуру клеточных и субклеточных мембран. Наконец, гутимин способствует диссоциации оксигемоглобина, обеспечивая этим лучшую доставку кислорода тканям.

Применяют гутимин при разных формах гипоксии в том числе при внутриутробной гипоксии плода.

Амтизол — производное диаминотиодиазола — по фармакодинамике похож на гутимин. Его также применяют при различных формах гипоксии, включая внутриутробную гипоксию плода женщин с поздним токсикозом беременных.

Бемитил — производное меркаптобензимидазола — активный АГ и актопротектор. Он активирует синтез и активность ферментов глюконеогенеза, увеличивая этим образование (в печени и почках) глюкозы и потребление ее мозгом, миокардом, мышцами. В процессе глюконеогенеза происходит "очищение" организма от молочной кислоты и аммиака, утилизируемых в глюкозо-лактатном и глюкозо-аланиновом циклах. Бемитил снижает потребление кислорода тканями, теплопродукцию, расходование энергетических ресурсов на ЕД выполненной работы. Он стимулирует синтез РНК, белков, в том числе митохондриальных, процессы окислительного фосфорилирования и образования АТФ; повышает активность антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутазы, каталазы).

Бемитил применяют преимущественно при хронической гипоксии. При острой гипоксии мозга он менее эффективен. Его с успехом применяют при психической астении различного генеза, при реабилитации больных, перенесших острый гепатит (скорее восстанавливается масса печени, уменьшается выраженность и длительность нарушений ее функции), лучевую болезнь; он способствует ликвидации патологических явлений при нервно-мышечных заболеваниях (прогрессирующая миодистрофия, вторичные миопатии и пр.), вестибулярных расстройствах, иммунопатологических процессах, так как активирует гуморальный и особенно клеточный иммунитет, например, у больных с рецидивирующим рожистым воспалением.

Прием бемитила у некоторых больных сопровождается неприятными ощущениями в области желудка, печени, тошнотой, особенно при приеме натощак; может возникнуть избыточное психоактивирующее действие: аффективная лабильность, раздражительность, уменьшение глубины и продолжительности ночного сна. Снижение дозы, временная отмена препарата или назначение короткими курсами (по 3-5 дней с перерывами на 2-3 сут) уменьшает выраженность нежелательных эффектов.

В условиях гипоксии янтарная кислота образуется не только в цикле трикарбоновых кислот, но и ускоренным способом путем активации аспартат-аминотрансферазы (Ас-АТ) и в несколько меньшей степени аланин-аминотрансферазы (Ал-АТ). При их участии глутамат превращается в ГАМК, а она через янтарный полуальдегид в янтарную кислоту. Введение глутаминовой и аспарагиновой (в виде аспаркама) кислот способствует образованию янтарной кислоты. Следует предостеречь только от применения глутаминовой кислоты при генерализованной гипоксии или гипоксии мозга, особенно у детей раннего возраста. В этих условиях глутаминовая кислота интенсивно освобождается в головном мозге из глутаматергических нейронов и не может быть возвращена в них специальным транспортным механизмом в связи с недостаточностыо энергии. Высокое содержание глутамата в межнейрональных структурах вызывает гибель глутаматергических нейронов с последующими нарушениями структуры и функции мозга. У детей раннего возраста глутамат легко проникает в мозг и может усугубить названные патологические явления.

Кофактором трансаминаз является пиридоксальфосфат, поэтому его введение или введение пиридоксина (витамина В6) ускоряет образование янтарной кислоты. Повышают активность трансаминаз липоевая кислота и некоторые барбитураты (например, фенобарбитал). Кокарбоксилаза, входящая в состав кетоглутаратдегидрогеназы, и тиамин способствуют образованию янтарной кислоты в цикле трикарбоновых кислот. Утилизируется янтарная кислота при участии сукцинатдегидрогеназы, а она является флавиновым ферментом. Поэтому введение рибофлавина, рибофлавина мононуклеотида или флавината (натриевой соли рибофлавин-аденин-динуклеотида) способствует активности фермента и усвоению янтарной кислоты.

Хорошие результаты при лечении больных с гипоксией получены от применения следующих комбинаций: пиридоксина с тиамином, пиридоксина с рибофлавином, рибофлавина с липоевой кислотой, пиридоксальфосфата с рибофлавином. В острых ситуациях их вводят путем инъекций, а при хронической гипоксии — внутрь.

Фруктозо-монофосфат и фруктозо-дифосфат. Это — метаболиты, образующиеся и утилизируемые в пентозофосфатном цикле (гексозомонофосфатном шунте) и в цикле Эмбдена-Мейергофа. Основное значение имеют при ишемии миокарда. Внутривенное их введение сопровождается уменьшением образования лактата, исчезновением внутриклеточного ацидоза, снижением потребления глюкозы миокардом (в связи с интенсивным потреблением названных метаболитов), кислорода митохондриями при окислении глутаминовой, α-кетоглутаровой и янтарной кислот; активацией окислительного фосфорилирования и образования АТФ. В результате улучшается коронарный кровоток, работа сердца в условиях ишемии и ацидоза, уменьшаются размеры инфаркта миокарда. Имеет значение и способность названных метаболитов снижать сродство гемоглобина к кислороду, т. е. лучше отдавать его тканям.

Адениловая кислота (МАП) тоже содержит фруктозо-дифосфат, и ее давно используют при лечении миокардиодистрофии, спазмах периферических сосудов. Назначают ее внутрь.

Помимо названных гутимина, пирацетама, фруктозо-фосфатов, этим свойством обладают пентоксифиллин (трентал), препараты магния и милдронат.

Пентоксифиллин снижает сродство гемоглобина к кислороду и повышает эластичность мембран эритроцитов, облегчая их прохождение по капиллярам. Последнему способствуют и препараты магния (магния сульфат, аспаркам).

Милдронат — синтетический аналог γ-бутиробетаина (предшественника карнитина) — увеличивает содержание в эритроцитах 2,3-дифосфоглицерата, взаимодействующего с цепями дезоксигемоглобина, стабилизирующего его конформацию и увеличивающего отдачу кислорода тканям. Кроме того милдронат способствует синтезу метгемоглобинредуктазы и этим снижает содержание метгемоглобина в эритроцитах, обычно повышенного при гипоксиях различного происхождения, в частности у больных с хронической сердечной недостаточностью, особенно при приеме нитритов. Милдронат обладает и антиоксидантным действием.

К антигипоксантам неспецифического действия относятся различные сосудорасширяющие вещества, особенно те, что улучшают мозговое кровообращение (кавинтон, девинкан), антикальциевые препараты (циннаризин, нифедипин), β-адреноблокаторы (анаприлин), ингибиторы каскада арахидоновой кислоты (индометацин) и пр. Большинство из этих препаратов обладает и антиоксидантным эффектом.

Антиоксиданты — вещества, устраняющие или тормозящие чрезмерно активированные свободнорадикальные реакции и перекисное окисление липидов.

Основными источниками активных форм кислорода (АФO2) являются: нейтрофилы и другие фагоциты в процессе активации их функции; гипоксантин, накапливающийся при гипоксии и утилизируемый при реоксигенации под влиянием ксантиноксидазы; процесс образования метаболитов арахидоновой кислоты; аутоокисление гемоглобина. К АФO2 относятся: супероксидный анион (О2^-), перекись водорода (H2O2), гидроксильный ион (^*ОН) и синглетный кислород (^IО2). АФО2 повреждают многие компоненты клеток, но особенно быстро происходит изменение в структуре полиненасыщенных жирных кислот, входящих в клеточные и субклеточные мембраны. Происходит перекисное окисление липидов (ПОЛ) мембран, что повышает их проницаемость, увеличивается поступление Са⁺⁺ внутрь клетки; в ее цитоплазме возрастает концентрация свободного Са⁺⁺, активирующего многие протеолитические и липолитические ферменты, усугубляя нарушения функции клетки и вызывая даже ее гибель.

Активация ПОЛ отмечена при огромном числе разнообразных заболеваний воспалительного, аутоаллергического характера, ишемических повреждениях мозга, сердца, при проведении некоторых лечебных процедур (кислородотерапия, гипербарическая оксигенация, ультрафиолетовое облучение), приеме лекарств, обладающих прооксидантными свойствами (тетрациклины, изониазид, парацетамол, примахин, адриамицин, рубомицин, аминазин, препараты железа, меди, ртути, свинца и пр.).

Антиоксиданты могут непосредственно взаимодействовать с АФО2, устранять ионы железа, меди, активирующие свободнорадикальные реакции, изменять структуру мембран, ограничивая доступность полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) для окислителей, повышать активность антиоксидантных эндогенных ферментов (супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы и пр.).

α-Токоферол (витамин Е) — наиболее активный и широко применяемый антиоксидант. Он связывает пероксидные радикалы ПНЖК, прерывая этим цепь свободнорадикальных реакций, предотвращает ПОЛ. Кроме того, он предупреждает или тормозит окисление селенидов в мембранах митохондрий, поддерживает активность глутатионпероксидазы (в молекуле которой содержится 4 атома селена). Витамин Е активирует синтез гема, гемоглобина и гемсодержащих ферментов (каталазы, пероксидазы), т. е. косвенно он способствует и транспорту кислорода тканям, и инактивации перекисей.

Карнитин — ацетилкарнитин и синтетический аналог их предшественника (γ-бутиробетаина) — милдронат — нормализуют жировой обмен, ограничивают окисление липидов, тормозят образование гидроперекисей и этим сохраняют целостность клеточных мембран.

У больных с сердечно-легочной недостаточностью милдронат увеличивает альвеолярную вентиляцию, устраняет гипоксемию, нормализует иммунологические показатели, центральную и периферическую гемодинамику. У новорожденных, перенесших хроническую внутриутробную гипоксию, карнитин способствует быстрому обратному развитию патологических симптомов, восстановлению первоначальной массы тела, снижению интенсивности физиологической желтухи, улучшению прогноза.

Аскорбиновая кислота является донатором Н⁺ и способствует восстановлению свободных радикалов кислорода, преимущественно вне клетки, но отчасти и внутри нее. Как антиоксидант наибольшее значение имеет при воспалительных заболеваниях легких. Этот эффект особенно отчетлив у больных с достаточным содержанием в организме витамина Е и глутатиона. При их дефиците аскорбиновая кислота преимущественно может быть в форме монодегидроаскорбиновой кислоты, являющейся свободным радикалом и обладающей прооксидантными свойствами.

Эссенциале — сложный препарат, содержащий фосфолипиды и комплекс витаминов, обладающих антигипоксантными (тиамин, рибофлавин, пиридоксин, никотинамид) и антиоксидантными свойствами (цианокобаламин, α-токоферол). Фосфолипиды способны внедряться в структуру мембран и препятствовать чрезмерному ПОЛ, этому содействуют и содержащиеся в препарате витамины.

Эссенциале с успехом применяют при гестозе и нефропатии беременных. Его введение улучшает состояние женщин и новорожденных. Дети рождаются с большей массой тела, лучшей оценкой по шкале Апгар, они скорее и лучше адаптируются к условиям внеутробной жизни.

Эстрогены — стабилизируют клеточные мембраны и предотвращают ПОЛ.

Флавоноиды — кверцетин, силибор, фламин, флакумин —инактивируют ^*ОН и О2^-, ограничивая этим их повреждающее воздействие на клеточные мембраны. Кверцетин к тому же блокирует липоксигеназу, тормозя синтез лейкотриенов, в частности лейкотриена В4. Этим он ограничивает приток гранулоцитов в ишемизированный миокард, стенки коронарных сосудов, способствуя сохранению эндотелиального и гладкомышечного слоев. В итоге кверцетин улучшает сокращения поврежденного миокарда, ограничивает размер очага инфаркта. Кверцетин и его производное рутин (витамин Р) не растворимы в воде, и их назначают в порошках внутрь. Водорастворимый венорутон вводят и внутривенно.

Силибор, фламин и флакумин преимущественно защищают мембраны гепатоцитов.

Карнозин — эндогенный дипептид, в большом количестве содержащийся в скелетных мышцах — подавляет аскорбат-зависимое ПОЛ мембран, взаимодействует с продуктами превращения липидов, тушит синглетный кислород, взаимодействует с ^*ОН и О2^-, образует комплексный, длительно живущий метаболит, постепенно элиминирующий из организма. В комплексе с медью и цинком проявляет супероксиддисмутазную активность.

Его применяют для профилактики и лечения заболеваний с чрезмерно активированными процессами ПОЛ.

Аллопуринол — ингибитор ксантиноксидазы — предупреждает образование О2^- в период реперфузии из гипоксантина, накапливающегося при гипоксии в миокарде, легких, стекловидном теле, кишечнике, крови, и предотвращает (по той же причине) избыточное превращение в стенке кишечника восстановленного глутатиона в окисленную форму.

Аллопуринол активно используют при лечении больных с ИБС, ишемическим поражением кишечника и других органов и тканей (кроме ЦНС, в которой активность ксантиноксидазы невелика).

Нестероидные противовоспалительные средства, тормозя синтез простагландинов, нарушают и образование АФО2. Основное значение это имеет для мозговой ткани и для подавления воспаления любой локализации. Введением индометацина (наиболее сильного ингибитора синтеза простагландинов) можно существенно уменьшить ПОЛ клеточных и субклеточных мембран.

Ионол (дибунол) — противоопухолевый препарат, обладающий антиоксидантной активностью, по интенсивности иногда превышающий эффективность витамина Е. Его с успехом применяют при заболеваниях, связанных с повышенным образованием АФО2 и ПОЛ, например при ИБС, лучевых и трофических поражениях кожи, слизистых оболочек, стрессах, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Димефосфон — увеличивает функцию окислительно-восстановительной системы глутатиона, предохраняя от окисления его сульфгидрильную группу. Этим он повышает антиоксидантную активность крови и предотвращает ПОЛ.

Д-пеницилламин — связывает железо и этим уменьшает его стимулирующее влияние на образование ^*ОН. Комплекс д-пеницилламина с медью обладает активностью супероксиддисмутазы и ликвидирует O2^-.

Унитиол — обычно используют в качестве противоядия, но он отвлекает на свои сульфгидрильные группы окисляющие радикалы, сохраняя этим активность тиоловых групп различных биологически активных веществ, в частности глутатиона. Его используют перед сеансами гипербарической оксигенации, при хронической гипоксии плода у женщин с гестозом, для предотвращения интенсификации свободнорадикальных реакций и ПОЛ.

Пиразидол — обратимый ингибитор МАО А-типа. Обычно его применяют в качестве антидепрессанта при психических депрессиях. Он подавляет измененную при гипоксии активность названного фермента, приобретающего способность инактивировать не только МАО, но и глюкозамин, одновременно возрастает микровязкость и ПОЛ мембран эритроцитов, в плазме крови возрастает концентрация внеэритроцитарного гемоглобина. Похожие изменения происходят и при отравлении кислородом. Пиразидол назначают за 30 мин до проведения гипербарической оксигенации для профилактики кислородной интоксикации.

Резорцин — стабилизирует мембраны, предотвращает ПОЛ и структурные изменения в клетках. Применяют местно при заболеваниях кожи.

Дозы антигипоксантов и антиоксидантов представлены в таблице.