К данной группе мочегонных средств относят: фуросемид, этакриновая кислота, буметонид, пиретанид, торасемид.

ФАРМАКОДИНАМИКА

Названные диуретики начинают оказывать свое действие только после их попадания в первичную мочу путем секреции в проксимальных канальцах; поскольку секреторная активность нефронов у новорожденных и детей возникает медленнее, чем у более старших детей и взрослых. Препараты расслабляют гладкую мускулатуру сосудов, в частности, повышают почечный кровоток за счет увеличения синтеза простагландинов (I2, E2) в эндотелиальных клетках сосудов. Это приводит к нарушению работы противоточно-поворотной системы петли Генле и повышению клубочковой фильтрации, что способствует усилению мочегонного эффекта.
Кроме того, данная группа диуретиков за счет прямой блокады сульфигдрильных групп ферментов в эпителиальных клетках восходящей части петли Генле угнетает процессы энергообразования (окислительное фосфорилирование и гликолиз), что понижает активную реабсорбцию ионов натрия, хлора и частично калия. В этом же отделе нефрона препараты тормозят процесс активной реабсорбции магния, увеличивая его выведение с мочой. Снижение уровня магния в плазме крови приводит к уменьшению продукции паратгормона, что сопровождается снижением реабсорбции кальция.
Препараты усиливают выделение из организма солей и воды за счет их способности ингибировать карбоангидразу и электронейтральную помпу. Последняя принимает участие в обмене органических и неорганических анионов на ионы натрия, калия и хлора в восходящей части петли Генле на апикальной мембране.
Этакриновая кислота конкурирует с антидиуретическим гормоном за рецепторы на эпителии в собирательных трубочках почек.
Фармакологические эффекты: увеличение диуреза; понижение тонуса сосудов (в основном вен), уменьшение преднагрузки на сердце; повышение почечного кровотока и клубочковой фильтрации; увеличение выведения с мочой магния (первично) и кальция (вторично).

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Препараты вводят парентерально (внутримышечно, внутривенно) или принимают внутрь утром натощак. Они хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта, биоусвоение составляет 60-70%. В крови петлевые диуретики связываются с белками более чем на 95%. Биотрансформация осуществляется в печени за счет образования парных соединений с глюкуроновой кислотой. Экскретируются препараты почками путем фильтрации и канальцевой секреции (75%) и частично печенью с желчью. При острой и хронической почечной недостатончости почечный клиренс данных диуретиков уменьшается, но возрастает их выведение кишечником. Период полуэлиминации из крови колеблется от 30 до 90 минут. Кратность назначения 1 (2) раза в сутки.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

Петлевые мочегонные можно комбинировать с другими диуретиками (например, с триамтереном или амилоридом; есть готовые комбинации - Фрусемен etc.); с антигипертензивными средствами; с препаратами для лечения сердечной недостаточности.
Препараты данной группы нельзя одновременно назначать с ото- и нефротоксичными препаратами (усиление нежелательных реакций), а также с нестероидными противовоспалительными средствами первого поколения (фармакодинамический антагонизм). При взаимодействии с лекарственными средствами, интенсивно связывающимися с белком (непрямые антикоагулянты, клофибрат и другие), происходит вытеснение диуретиков из связи с альбуминами и ослабление их эффектов.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ

1. Артериальная гипертензия, ортостатические явления.
2. Обезвоживание организма ("высушивающий эффект") может привести к сгущению крови и тромбозу.
3. Гипонатриемия в суточной моче, которая примерно равна суточному потреблению натрия может приводить к поражению центральной нервной системы. Она сопровождается следующими симптомами: головной болью, головокружением, анорексией, тошнотой, рвотой, диареей, слабостью, появлением характерного "вкуса медной пуговицы" во рту etc.
При уровне натрия менее 110 мМ/л усугубляется набухание клеток, в том числе в WYC? что проявляется дезориентацией, сонливостью, психической "загруженностью", в острых тяжелых случаях следует аритмия, миоклонус, судороги и кома.
Важно подчеркнуть, что быстрая коррекция гипонатриемии (как, впрочем, и гипернатриемии) недопустима (!). Она вызывает поражение миелина с последующей вакуолинизацией аксонов при относительной сохраненности осевых цилиндров. Чаще развивается центральный миелиноз варолиевого моста, который рентгенологически напоминает нарушения, обнаруживаемые при рассеянном склерозе, деменции, энцефалите (снижение плотности ткани моста), однако без перивентрикулярных поражений. Максимально интенсивно коррекцию дезионии по натрию следует проводить гипертоническими натрийсодержащими растворами из расчета 12 ммоль/л/сут.
4. Гипокалиемия сопровождается следующими симптомами: слабостью, усталостью, депрессией, безразличием к окружающему, анорексией, запором, тошнотой, рвотой, парестезией, судорогами икроножных мышц, полиурией, мышечной слабостью, рабдомиолизом, метаболическим алкалозом, нарушением сердечной деятельности - атриальные и вентрикулярные экстрасистолы и повышение чувствительности к сердечным гликозидам (на ЭКГ: снижение интервала S-T, инверсия волны T, появление U-волны, реже - расширение комплекса QRST).
5. Гипомагнезиемия и гипокальциемия сопровождаются следующими симптомами: болями в сердце, судорожными сокращениями, аритмиями, депрессией, нарушениями со стороны свертывающей системы крови, уро- и холелитиазом (последний можно предотвратить одновременным приемом гидрохлортиазида).
6. Гипохлоремический алкалоз возникает только при длительном применении, так как его появление компенсируется незначительным ингибированием карбоангидразы. Для уменьшения алкалоза назначают аммония хлорид или калия хлорид (последний лучше, так как он одновременно устраняет недостаток калия в организме). Гипохлоремический алкалоз может привести к печеночной коме.
7. Гиперурикемия возникает как следствие нарушения препаратами секреции мочевой кислоты в просвет канальца (диуретики конкурируют с мочевой кислотой за транспортные системы) и уменьшения объема мочи. Появляется опасность артралгий, хронической нефропатии, ятрогенной подагры. К применению урикозурических (пробенецида, сульфинпиразона) и урикодепрессивных (аллопуринола) средств следует прибегать только в тех случаях, когда уровень мочевой кислоты в крови начинает превышать 6,8 мг/100 мл у мужчин и 7,5 мг/100 мл у женщин.
8. Повышение концентрации глюкозы в крови (так как петлевые диуретики подавляют секрецию инсулина). При появлении глюкозурии мочегонные средства следует отменить.
9. Фуросемидзависимая почка - результат длительного применения петлевых диуретиков.
10. Ототоксичность. Важно отметить, что при комбинировании этих мочегонных с другими ототоксичными средствами, а также при наличии у больного отита, менингита, почечной недостаточности возникает необратимая патология органов слуха.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Петлевые диуретики используют для ликвидации острой и хронической сердечной недостаточности. При хронической сердечной недостаточности предпочтение отдают препаратам с пролонгированным действием - пиретаниду и торасемиду. Эти же препараты чаще применяют у больных с гипертонической болезнью. При гипертоническом кризе назначают фуросемид или этакриновую кислоту.
Препараты эффективны при отеке легких и мозга любого генеза. При отеке мозга на фоне менингита резко увеличивается концентрация антидиуретического гормона в крови, поэтому препаратом выбора следует считать этакриновую кислоту, которая конкурирует с названным гормоном за его рецепторы.
Мочегонные данной группы эффективны при острой и хронической почечной недостаточности. Причем препараты можно назначать в любую фазу почечной недостаточности (!). Они эффективны при скорости клубочковой фильтрации менее 10 мл/мин (в норме этот показатель составляет 120-130 мл/мин), что отмечают при выраженной сердечной и почечной недостаточности. Однако при нефритической и нефротической формах острого гломерулонефрита из-за гипоальбуминемии снижена диуретическая реакция, поэтому их вводят в большей дозе.
Отравления диализабельными ядами с малым объемом распределения являются показанием для использования петлевых диуретиков, даже в случае поражения сердечной мышцы.
Наконец, эти препараты вводят при эссенциальной гиперкальциемии и при гиперкальциемии, возникшей на фоне передозировки витамина Д.
Следует отметить, что этакриновая кислота, в отличие от других петлевых диуретиков, является препаратом не сульфаниламидной структуры, поэтому ей отдают предпочтение у больных с идиосинкразией к лекарствам, имеющим такую структуру. К числу таких препаратов относят и пероральные антидиабетические, и противоинфекционные сульфаниламидные средства.